RIESGOS DE LOS TRATAMIENTOS HORMONALES EN LA MENOPAUSIA: ¿POR QUÉ "SPAIN IS DIFFERENT"? <Margarita López Carrillo>

Margarita López

Nos ha llamado mucho la atención la interpretación que la Agencia Española del medicamento hace de los resultados del estudio más concluyente realizado hasta ahora sobre los efectos de las terapias hormonales en la menopausia, que tuvo que ser interrumpido el pasado mes de abril, después de 5 años y dos meses, y antes de los 8 previstos, al comprobar “que los riesgos superan los beneficios”, que “no hay ningún beneficio global y que hay riesgo de 19 eventos adversos (principalmente accidentes cardiovasculares y cáncer de mama invasivo) por cada 10. 000 mujeres. Para que juzguéis, os ofrecemos dos documentos;el abstract del artículo"Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women” Writing Group for the Women ’s Health Initiative Investigator, publicado en JAMA. 2002;288:321-333 y el texto de la Comunicación emitida por la Agencia Española del Medicamento. Nuestro comentario:al final. Ah, y esperamos los vuestros!.

TEXTO DEL ESTUDIO INTERNACIONAL PUBLICADO EN JAMA

3 de mayo de 2002

RIESGO Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS

Traducción del abstract del artículo “Risks and Benefits of Estrogen Plus
Progestin in Healthy Postmenopausal Women”Writing Group for the Women ’s Health Initiative Investigator. JAMA. 2002;288:321-333

Contexto

A pesar de que durante décadas se ha ido acumulando evidencia el balance riesgo/beneficio de la terapia hormonal sustitutiva en mujeres postmenopáusicas sanas continúa poco claro.

Objetivo

Determinar los mayores riesgos y beneficios que pueden ofrecer las preparaciones hormonales más comúnmente utilizadas en Estados Unidos.

Diseño

Ensayo Clínico controlado y aleatorizado que evalúe la asociación estrógeno/progestágeno en prevención primaria. La duración prevista del ensayo fue de 8, 5 años. En él participaron 16. 608 mujeres post-menopáusicas no histerectomizadas, de edades comprendidas entre los 50 y los 79 años. Estas mujeres se reclutan de 40 centros estadounidenses entre los años 1993 y 1998.

Intervención

8. 506 de las mujeres participantes en el estudio toman estrógenos conjugados equinos y medroxiprogesterona en un solo comprimido a dosis de 0, 625 mg/día y 2, 5 mg/día respectivamente. El resto 8. 102 tomaron placebo.

Principales variables medidas

Las principales variables medidas como efectos adversos del tratamiento fueron los eventos cardiovasculares (infarto de miocardio no fatal y mortalidad por enfermedad cardiovascular) y el cáncer de mama invasivo. Un índice global sumaría el balance de riesgos y beneficios. Este índice además de eventos cardiovasculares y cáncer de mama invasivo, incluye ictus, embolismo pulmonar, cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, fractura de cadera y mortalidad total debida a cualquier causa.

Resultados

El 31 de mayo del año 2002, después de un periodo de 5, 2 años, los resultados obtenidos acerca de la seguridad del tratamiento farmacológico hicieron que se tomara la decisión de suspender el ensayo. Los casos aparecidos de cáncer de mama in situ exdedieron el límite máximo que se consideró tolerable para este efecto adverso. El índice global indicaba que los riesgos habían superado a los beneficios.
La información acumulada hasta abril del año 2002 estima unos riesgos que, con un intervalo de confianza, quedan cómo sigue:

Eventos cardiovasculares 1.29 (1.02-1.63) 286 casos;
Cáncer de mama 1.25 (1.00-1.59) 290 casos;
Ictus 1.41 (1.07-1.85) 212 casos;
Embolismo pulmonar 2.13 (1.39- 3.25) 101 casos;
Cáncer colorectal 0.63 (0.43-0.92) 112 casos;
Cáncer de endometrio 0.83 (0.47-1.47) 47 casos;
Fractura de cadera 0.66 (0.45-0.98) 106 casos y
Mortalidad debida a otras causas 0.92 (0.74-1.14) 331 casos.

El riesgo global de enfermedad cardiovascular (arterial y venosa) fue de 1.22 (1.09- 1.36), el riesgo total de cáncer fue de 1.03 (0.90-1.17), para fracturas de 0.76 (0.69- 0.85) y para mortalidad total de 0.98 (0.82-1.18) . El índice global de riesgo/beneficio fue de 1.15 (1.03-1.28).
El exceso de riego absoluto atribuible al tratamiento hormonal sustitutivo para cada 10.000 pacientes estima que las que toman progestágenos tienen 7 veces más riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, 8 veces más riesgo de un embolismo pulmonar y 8 veces más riesgo de sufrir un ictus, 8 veces más riesgo de sufrir un embolismo pulmonar, 8 veces más riesgo de sufrir un cáncer de mama invasivo. Mientras que las mujeres que tomaron los fármacos tenían 6 veces menos riesgo de cáncer colorectal y cinco veces menos riesgo de sufrir fracturas. Los riesgos superan a los beneficios, no hay ningún beneficio global y sí riesgo de 19 eventos adversos por cada 10. 000 personas.

Conclusiones

En mujeres post-menopáusicas que toman estrógenos asociados a porgestágenos durante al menos 5. 2 años los riesgos superan a los beneficios en cualquier circunstancia. La mortalidad fue la misma en el grupo de tratamiento que en el de placebo.
Estos resultados desaconsejan el uso de estrógenos asociados a progestágenos en la prevención primaria de enfermedades crónicas. No se debería iniciar o continuar ningún tratamiento con estos fármacos como prevención primaria en enfermedades cardiovasculares.

COMUNICACION DE LA AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO

11 de julio de 2002

COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS Y BENEFICIOS DEL TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO CON ESTRÓGENOS ASOCIADOS A PROGESTÁGENOS: NUEVOS DATOS

La Agencia Española del Medicamento, de forma coordinada con el resto de Agencias Europeas, ha revisado la evidencia científica derivada del ensayo clínico Iniciativa por la Salud de las Mujeres (Women Health Initiative (WHI) ) y considera necesario hacer publicas las siguientes consideraciones al respecto.

Resumen de los datos publicados

El pasado nueve de julio de 2002, y a través de la versión electrónica de la revista JAMA, se han dado a conocer los primeros resultados de un ensayo clínico llevado a cabo en el marco de un proyecto de investigación norteamericano conocido como Iniciativa por la Salud de las Mujeres (Women Health Initiative (WHI)). El objetivo del ensayo randomizado y controlado era examinar el beneficio y riesgos del tratamiento hormonal sustitutivo en una población de aproximadamente 17. 000 mujeres postmenopausicas sanas en Estados Unidos.

El ensayo tuvo que ser suspendido de forma prematura, tras un tiempo de seguimiento medio de 5.2 años, al constatarse que el grupo de pacientes tratadas con un preparado conteniendo estrógenos conjugados (0.625 mg) y acetato de medroxiprogesterona (2.5 mg), presentaba un riesgo global incrementado de experimentar efectos adversos y en particular de cáncer de mama invasivo, en comparación con el grupo tratado con placebo.

Las dos principales variables de medida en el ensayo fueron la enfermedad coronaria y el cáncer de mama invasivo. El riesgo de enfermedad coronaria se incrementaba durante el primer año de uso en las mujeres tratadas con tratamiento hormonal sustitutorio, frente a las mujeres tratadas con placebo. De igual forma, el riesgo de cáncer de mama se incrementaba a lo largo de los años de uso.

Además, el ensayo evaluó varias variables secundarias. Así, el riesgo de accidente cerebrovascular y embolismo pulmonar eran mayores en el grupo tratado con tratamiento hormonal sustitutorio. Por el contrario, este grupo presentó un riesgo menor de aparición de cáncer colorectal, cáncer de endometrio o de sufrir una fractura de cadera que el grupo tratado con placebo, lo que indica un efecto protector del tratamiento hormonal.

Las estimaciones de riesgo relativo que proporciona el estudio, representan un cambio muy pequeño cuando se expresan como riesgos absolutos. Así, de 10.000 mujeres tratadas con estrógenos y progestágenos, el número adicional de mujeres por año que podrían desarrollar las enfermedades en cuestión sería de 7 para enfermedad coronaria, 8 para embolismo pulmonar, 8 para infarto cerebral y 8 para cáncer de mama. De igual forma, el numero de mujeres en que se evitaría la aparición de enfermedad sería de 6 en el caso de cáncer colorectal y de 5 para la fractura de cadera. Evaluando todos los desenlaces de forma global, el grupo tratado con tratamiento hormonal sustitutorio presentó un exceso de riesgo de sufrir 19 eventos adversos (de cualquier tipo) por 10.000 mujeres tratadas durante un año.

Interpretación

Estos resultados -que confirman los obtenidos de estudios epidemiológicos previos y proporcionan nueva evidencia científica sobre el riesgo de aparición a corto plazo de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular- son los primeros que se obtienen mediante la realización de un ensayo clínico randomizado en mujeres sanas. (1) Los resultados sólo son aplicables al uso de estrógenos en combinación con un progestágeno administrado de forma continua. Todavía no están disponibles los resultados del ensayo clínico en marcha que evalúa la eficacia y riesgo de los estrógenos sólos en mujeres histerectomizadas. Es posible que otros tipos de compuestos hormonales, otras dosis y otras pautas de administración de los estrógenos combinados con progestágenos produzcan efectos distintos de los observados en este estudio.

Recomendaciones

Esta nueva información implica que el tratamiento a largo plazo con estrógenos y progestágenos combinados no debe recomendarse para la prevención de enfermedad cardiovascular.
(2) Por el contrario, el tratamiento a corto plazo de los síntomas climatéricos conlleva un beneficio probado para la mayoría de las mujeres que supera a los riesgos potenciales.
Las pacientes que estén preocupadas por la seguridad de su tratamiento hormonal sustitutorio, deben consultar a su médico para que éste las aconseje y resuelva cualquier duda que puedan tener al respecto. (3) Los resultados del estudio no sugieren que exista ninguna necesidad de que las pacientes interrumpan el tratamiento.

Subdirección General de Seguridad de Medicamentos. Agencia Española del Medicamento. Ministerio de Sanidad y Consumo

Comentario

Como se puede apreciar la Agencia Española del Medicamento se hace eco riguroso del artículo de JAMA. Describe fielmente la razones que movieron a interrumpir el estudio “Women ’s Health Initiative Investigator”, es decir el riesgo aumentado en el grupo tratado de padecer cáncer de mama y enfermedad cardiovascular. Sin embargo en el apartado de Interpretación y el de Recomendaciones se incurre en ambigüedades y afirmaciones, como mínimo, poco rigurosas.

NUESTRAS OBSERVACIONES

(1) La puntualización respecto a que los resultados “sólo afectan al tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos” nos parece tendenciosa ya que no se puntualiza, de igual modo, que las otras pautas de tratamiento no están estudiadas en un estudio de similares características que demuestren su inocuidad. Nos parece apresurado y peligroso eximirlas de sospecha, en lugar de considerar los resultados de este estudio como una llamada a la prudencia respecto de toda la terapia hormonal sustitutiva en su conjunto.

(2) Tampoco se comprende la afirmación de que quedan demostrados los beneficios del tratamiento a corto plazo. En ningún lugar del texto publicado por JAMA aparece referencia alguna al tratamiento a corto plazo. Si es cierto que están demostrados sus beneficios y su bajo nivel de riesgo en otro u otros estudios, éstos deberían referenciarse.

(3) Igualmente desconcertante es la recomendación final de mantenerlos tratamientos en curso como si todo lo dicho anteriormente condujera a esa conclusión cuando el sentido común dice exactamente lo contrario.

Margarita López Carrillo
Documentalista del CAPS